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27 
be affected by the presence of tendon graft; the formation of bone tendon junction at 
graft-tunnel interface may just be a probabilistic event due to remodeling of bony 
tissue and the collagenous tissue at the graft-tunnel interface. 
2.4   
Bone tendon junction healing 
The tissue reaction between tendon graft and bone tunnel in ACLR is regarded as 
bone tendon junction healing, however, as mentioned in previous section, the tendon 
graft  is  virtually 
dead
and  presumably  healing  tendon  cells  are  not  available. 
Surgical  repair  with  bone  tendon  junction  healing,  such  as  rotator  cuff  repair, 
involves reattachment of tendon onto a decorticated bone trough or bone tunnel. Both 
tendon  healing  and  bone  healing  processes  are  activated  in  this  case  but  the 
regeneration of bone tendon junction with fibrocartilage zone is still poor. The basic 
science of bone tendon junction healing is largely unknown, but numerous studies 
have attempted to promote bone tendon junction healing (Table 2), which also shred 
lights  on  the  determining  factors  for  good  bone  tendon  junction  healing.  Many 
studies showed that enhanced osteogenesis can promote regain of strength of bone 
tendon junction in rotator cuff repair [54], but the material properties of the repaired 
BTJ was still inferior to intact BTJ. Other strategies to promote BTJ healing include 
cell  supplementation  [55],  modulation  of  fibrocartilage  /scar  formation  [56]  and 
modulation of matrix remodeling [57]. Summing up all these reports, it suggests that 
re-establishment  of  bone-tendon  junction  may  require  osteogenesis,  as  early 
anchoring collagen fibers at the bone-tendon interface are conducted by woven bone 
formation [58]; it also explains why decortication or drilling bone tunnel (in order to 
trigger osteogenesis) is necessary for BTJ to heal. These anchoring collagen fibres 
from woven bone are going to be aligned and connected to collagen fibres from 
healing tendon; thus the timing to expose free collagen fibres from bone and tendon 
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is crucial. Strategies that modulate matrix remodeling [57, 59] may promote BTJ 
healing by improving collagen fibre organization at the bone-tendon interface. As 
scar  formation  at  bone  tendon  interface  is  very  common  and  formation  of 
fibrocartilage is regarded as mature BTJ, strategies with anti-scarring agents [56] and 
chondrogenic  cells  [55]  also  exert  certain  positive  effects  to  BTJ  healing.  In 
summary, increasing the availability and connection of perforating collagen fibres 
from bone and tendon is the key to promote BTJ healing, which may be related to 
recruitment of healing cells with matrix remodeling activities. 
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29 
Table 2   
Experimental evidences for biological enhancement of BTJ healing. Representative studies are listed. 
Proposed mechanism: Enhance osteogenesis   
Study   
Interventions 
Animal model 
Assessments / Outcomes 
Ma CB 2007[60] 
(rhBMP-2) 
Rabbit ACLR   
Increased new bone formation at BTJ. Increase stiffness 
but not ultimate tensile load. 
Chang CH 2009[54] 
Periosteum 
Rabbit rotator cuff   
Extensive fibrocartilage and bone formation in interface. 
Increased failure load with time. 
Huangfu X 2007[61] 
Tricalcium phosphate 
Dog ACLR reconstruction 
Earlier appearance of Sharpey
’s
fibers, fibrocartilage, and 
calcified cartilage at BTJ. Higher pull out strength. 
Thomopoulos S 2007[62]  Alendronate 
Flexor tendon insertion   
Improved ultimate load. 
Rodeo SA 2007[63] 
Osteoprotegerin 
Rabbit ACLR   
Increased bone at BTJ, fewer osteoclasts. Smaller tunnel 
area. Increases stiffness. 
Qin L 2006[64] 
LIPUS 
Rabbit partial patellectomy  Increased new bone formation. 
Proposed mechanism: Modulate fibrocartilage /scar formation     
Manning CN 2011[56] 
Transforming growth 
factor beta 3 (TGF
β
3)   
Rat rotator cuff repair 
Accelerated healing process. Improved structural 
properties and material properties. 
Wong MW 2004[55] 
Allogeneic chondrocyte 
pellet 
Rabbit partial patellectomy  Earlier structural integration at BTJ. Fibrocartilage zone 
like structure formed. 
Hayashi K 2009[65] 
Fibrocartilaginous 
enthesis drilling 
Rabbit patellar tendon 
insertion site repair 
Fibrocartilaginous enthesis regenerated. Increased 
calcified fibrocartilage-bone interface irregularity. 
Proposed mechanism: Modulate matrix remodeling / Enhance tenogenesis 
Bedi A 2010[57] 
MMP inhibitor 
Rat rotator cuff repair 
More fibrocartilage at enthesis & better collagen 
organization. Stiffness or ultimate load-to-failure not 
improved. 
Gulotta LV 2011[59] 
BMSCs/scleraxis 
Rat rotator cuff repair 
Higher ultimate stress to failure and stiff. No difference in 
histology. 
Ide J 2009[66] 
(FGF)-2 with dermal 
matrix   
Rat rotator cuff repair 
Higher histological scores. Higher ultimate tensile failure 
load. 
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30 
2.5   
Natural healing processes in ACLR 
With a brief review on the individual healing processes, we could further analyze the 
biological healing process in the context of ACLR. After surgical fixation, the tendon 
graft  will  undergo  phases  of  necrosis  and  hypocellularity,  cell  recruitment, 
revascularization, and finally ligamentization [33]. 
With a traumatic cause of injury as complete rupture or partial tear, ACL injuries are 
seldom repaired at its acute stage. Patients are operated after the joint effusion is 
subsided and by then the inflammatory phase of the ACL self-healing is presumably 
ended. Nevertheless, the surgical procedure of ACLR inevitably induce trauma when 
the intra-articular space are approached with arthroscopic tools with drilling of bone 
tunnels. Thus post-operative inflammatory  phase is still the first stage of healing 
responses in ACLR, despite this inflammation is not induced by the  ACL injury 
itself. 
There are multiple injury sites in ACLR, including the femoral and tibial tunnels, the 
intra-articular ACL remnants and graft, and the disrupted synovium due to intrusion 
of  arthroscopic  tools.  Recruitment  of  inflammatory  cells  in  ACLR  has  been 
characterized [45]. It has been shown that recruitment of synovium-derived cells [67] 
may participate in cell repopulation of the tendon graft [68]. The healing mass of the 
ACL  remnants  may also  have  recruited  some  repair cells  at  the time  of  ACLR 
operation.  Moreover,  the  marrow  cells  leaked  from  the  bone  tunnels  may  also 
provide mesenchymal stem cells. Regarding to multiple sources of reparative cells, 
availability of cells may not be the limiting factor for healing outcomes; whether 
these cells promote the graft survival, graft incorporation and graft remodeling would 
be more crucial. 
There are relatively more  studies  on the revascularization of  the  graft  in  ACLR 
[69-71]. It is speculated that revascularization is essential for graft healing; but some 
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31 
studies showed that directly increased neovascularization by VEGF did not guarantee 
positive outcome. Vascular invasion to the graft may lead to mechanical weakness 
[71]. On the other hand, there are also numerous studies on the innervation pattern of 
ACL  [72-74] ;  and investigation of renervation of graft in  ACLR  suggested that 
neural elements are also important for graft healing [73]. It echoes to some studies on 
renervation in tendon healing [75]. It is suggested that renervation may be beneficial 
to graft healing in  ACLR and  preservation of stump  of ACL  remnant  may  help 
functional recovery [76], but clinical trials failed to detect significant improvement 
with remnant preservation [77]. Apart from remnant preservation, it is obvious that 
other surgical variables would affect the biological healing processes in ACLR, such 
as  graft  types,  graft  tensions,  graft  placement,  graft  fixation  and  post-operative 
rehabilitation [33]. 
Graft healing of ACLR involves slow biological processes [59], which are primarily 
attributed  to  graft  remodeling  such  as  graft-tunnel  interface  healing  and 
intra-articular graft ligamentization [78]. Grafts that failed to incorporate may lead to 
excessive laxity during the early healing process and probably subsequent failure [33, 
79].   
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32 
2.6   
Graft-tunnel interface healing 
Similar to ordinary bone tendon junction healing, spontaneous biological healing at 
the  graft-tunnel  interface  in  ACLR  is  inadequate  to  form  mechanically  stable 
connections.  A  transitional  layer  of  fibrocartilage  characteristic  to  bone  tendon 
junction is not found in the interface [80]; instead, connections composed of collagen 
fiber continuity resembling Sharpey’s  fibers are infrequently  formed between the 
bone and the graft after one year post-operation [81]. There are several factors that 
further limit the graft incorporation to bone tunnel in ACLR on top of ordinary bone 
tendon junction healing (Figure 2.2)
1.  Mal-alignment of tendon collagen fibres for insertion 
As collagen fibres in tendon run in parallel, the collagen fibres in the tendon graft are 
Figure 2.2 
Diagram illustrated inherent insufficiencies of graft 
incorporation at graft-tunnel interface 
The  inherent  insufficiencies  of  graft  incorporation  at  graft-tunnel  interface  in 
ACLR were illustrated here as compared to normal tendon/ligament insertion to 
bone. 
33 
aligned in perpendicular to the surface of bone tunnel, making the reconnection of 
collagen  fibres  between  tendon  graft  and  bone  only  possible  in  oblique  angle. 
Depending on the tunnel placement, shear force may act on the graft-tunnel interface, 
which  is  significantly  different  from  a  conventional  bone  tendon  junction  with 
perforating collagen fibres directly inserted into bone with clear transitional zone. As 
a result, the collagen fibre alignment and geometry of the graft-tunnel interface will 
probably limit the formation of zonal fibrocartilage structure characteristic to normal 
bone tendon junction. 
2.  Lack of healing cells from tendon graft 
As  compared  to  bone  tendon  junction  healing,  tendon  graft  in  ACLR  becomes 
hypocellular  soon  after  surgical  fixation  [33],  and  no  more  healing  cells  are 
originated from the tendon to the graft-tunnel interface. Thus healing tendon cells 
capable of matrix remodeling are not available to expose perforating collagen fibres 
from tendons, and the connection of  collagen fibres between bone and tendon is 
hampered.   
3.  Only superficial collagen fibres have chance to incorporate into bone 
In ACLR, incorporation of collagen fibres from graft to bone can take place only on 
the surface of the graft, leaving a large proportion of collagen fibres in the inner core 
of the graft spared from connecting to the bone at tunnel interface. In case of BTB, 
the collagen bundles in the  inner  core still contribute to the connection with  the 
preserved  bone  tendon  junction  on  the  graft;  but  in  free  tendon  graft,  graft 
incorporation is completely  dependent on  the  tissue reaction at the  graft surface. 
Therefore,  graft incorporation  in  ACLR with free tendon graft cannot anchor all 
collagen fibres into bone, and mechanical weakness is resulted. 
34 
2.7   
Ligamentization 
Ligamentization  process  of  the  tendon  graft  in  ACLR  is  lengthy  and  the  graft 
integrity is certainly affected during the process. Studies have shown that extensive 
remodeling of intra-articular ACL graft occurs within one year after operation, such 
that the biochemical composition and the ultrastructure of the graft will approach that 
of a natural ACL [82]. 
Ligamentization is a term coined by Amiel [7] to described to gradual structural and 
compositional changes in tendon graft to become more 
ligament-like
” 
in ACLR. 
Although tendon and ligament are similar, there are some fundamental structural 
differences: tendons are composed of unidirectional aligned collagen bundles, while 
collagen bundles in ligaments are arranged in different directions (such as the AM 
and PL bundles in ACL). The low load mechanical properties of tendon graft exhibit 
significant  difference  as  compared  to  ACL  [1].  The  differences  in  mechanical 
properties  are  originated  from  the  difference  in  biochemical  composition  and 
microstructure. The ligamentization process is caused by the mechanical adaptation 
to ligament
s niche, with matrix remodeling process mediated by the repopulated 
cells.  However,  the  ligamentization  process  is  very  lengthy  and  probably  never 
complete; as we haven
t seen the regeneration of AM and PL bundles from tendon 
graft.  Moreover,  as  tissue  remodeling  involves  matrix  degradation  and  matrix 
synthesis; temporary weakening  in  the  mechanical  properties of the tendon graft 
during  the  ligamentization  process  is  unavoidable.  As  a  result,  a  vigorous 
ligamentization process will render the graft vulnerable. It is well-known that graft 
failure in ACLR often occurs at intra-articular region of the graft. It indicates that the 
weakest  link  reside  on  the  graft  mid-substance  presumably  due  to  mechanical 
deterioration; while the causes of mechanical deterioration is attributed to the hostile 
tissue reaction at inflammatory phase and active remodeling during ligamentization. 
35 
2.8  Chapter summary 
The biological healing processes in ACLR are complicated and multi-faceted. It is 
largely  affected  by  the  surgical  procedures  such  as  graft  choices,  placement, 
tensioning and fixation method etc. Nevertheless, ample evidences suggested that the 
self-healing capacity is weak, graft incorporation is poor, and the ligamentization 
process as well as full functional recovery is lengthy. Although many efforts have 
been put to improve the surgical techniques of ACLR, the desired outcomes are not 
achieved due to sub-optimal biological responses to surgical repair. It follows that 
biological modulation of healing processes in ACLR may offer an extra dimension to 
improve the healing outcomes in ACLR. 
36 
Chapter 3  Literature review on biological modulation on ACLR 
Currently  there  is  a  myriad  of  studies  investigating  improvements  on  surgical 
methods for Anterior Cruciate Ligament Reconstruction (ACLR), e.g. bone tunnel 
construction  and  placement,  graft  choices,  graft  preparation  and  graft  fixation 
[83-85].  Yet  perfect  surgical  techniques  still  need  adequate  biological  healing 
response to yield good clinical outcomes. Reports have attributed poor graft healing 
as one of the causes leading to non-traumatic ACLR failure [33, 86]. Graft healing of 
ACLR involves slow  biological  processes [87], which are  primarily attributed to 
graft remodeling  such  as intra-tunnel  graft  incorporation  and  intra-articular graft 
ligamentization [78]. Previous approaches to enhance the healing at the graft-tunnel 
interface include the use of mesenchymal stem cells, growth factors, biomaterials or 
biophysical intervention. Most of these pre-clinical animal studies still need further 
scrutiny to see if further clinical trials were worthwhile. An overall picture of the 
current  development  on  biological  modulation  for  ACLR  would  be  obtained  by 
performing  a  systematic  review  on  both  clinical  and  pre-clinical  evidences.  By 
critical  appraisal  on  the  study quality  and significance of these  studies, a  better 
understanding  on  the  effectiveness  of  biological  modulation  on  ACLR  can  be 
attained. A summary of the proposed mechanisms of the treatment effect may also 
provide insights for further development of new approaches of biological modulation 
for ACLR. 
The objectives of this section are (1) to perform a systematic review on the 
effectiveness of biological modulation to promote healing in ACL reconstruction; (2) 
to evaluate different biological modulations based on the proposed mechanisms; and 
(3) to evaluate the clinical significance of the preclinical animal studies on biological 
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